Santa María de La Antigua del Darién fue la primera ciudad que los españoles fundaron en tierra firme, bajo el liderazgo de Vasco Núñez de Balboa y Martín Fernández de Enciso, en 1510. Se convirtió en la capital del territorio de Castilla de Oro, hasta la fundación de la ciudad de Panamá por Pedrarias Dávila en 1519. Pocos años después del traslado de la capital a la Ciudad de Panamá, Santa María de La Antigua fue paulatinamente abandonada, y en 1524 fue asaltada y quemada por los indígenas.

Allí los primeros conquistadores del Nuevo Mundo se enfrentaron a diferentes retos de adaptación y de dominación del entorno y de los pueblos originarios. Este primer contacto con los europeos implicó para las poblaciones nativas trabajo forzoso, despojo y esclavitud, lo que las llevó casi a la extinción.

El proyecto arqueológico en el lugar donde se encontraba Santa María de La Antigua del Darién, impulsado por el Ministerio de Cultura y el Instituto Colombiano de Antropología e Historia (ICANH) desde el 2013, ha permitido ubicar las dos partes que constituyeron el asentamiento: Darién y Santa María de La Antigua, además de pisos de vivienda, calles y fragmentos de la cultura material indígena y europea expuestos en el museo.

A partir de estas investigaciones, Santa María de La Antigua del Darién ha sido declarada bien de interés cultural (BIC) en el año 2015 y parque arqueológico nacional en el 2016.